Congratulations to our new doctor Kathleen Zylbersztejn who graduated with the very Honourablme grade and congratulations of the Jury on September 15th 2011


Kathleen Zylbersztejn (left) with PhD colleagues Lydia, Maja, Imène and Francesca (FdV).

Thesis title : role of vesicular traffic in axon guidance

Abstract :

During development, attractive and repulsive guidance molecules, such as semaphorins (Sema), are responsible for proper wiring of axons and dendrites. Attractive and repulsive external guidance cues bind to receptors which activate intracellular signalling pathways and reshape the growth cone. The role of vesicular traffic in axonal guidance is still largely unknown. Vesicular traffic requires SNAREs proteins for membrane fusion. The exocytic vesicular SNARE Synaptobrevin2 (Syb2) mediates neurotransmitter release in mature neurons while TI-VAMP is mainly known for mediating axon growth. Their potential roles in axon guidance remain elusive. According to a previous model, attraction would rely solely on Syb2-dependent exocytosis while repulsion would exclusively require endocytosis. However, my PhD work has hinted a more complex view on guidance mechanisms. I showed that Syb2 is required for Sema3A-dependent repulsion but not Sema3C-dependent attraction in cultured neurons and in the mouse brain. Syb2 associates with Neuropilin1 and PlexinA1, two essential components of the Sema3A receptor, via its juxta-transmembrane domain. We concluded that Sema3A-mediated signalling and axonal repulsion require Syb2-dependent vesicular traffic. We thus propose a model in which Sema3A-induced repulsion is mediated by local increased endocytosis and decreased exocytosis. Sema3A is also involved in non neuronal cell navigation. Some of our observations were obtained in non-neuronal cells further suggesting that our conclusions may more generally apply to Sema3A signaling.
Keywords: vesicular traffic, axon guidance, SNARE, Semaphorins, Synaptobrevin2, TI-VAMP

Abstract (in french):

Lors du développement, les molécules de guidage attractives et répulsives, telles que les Sémaphorines (Sema), sont responsables de la formation du réseau neuronal des axones et des dendrites. Les molécules de guidage extracellulaire se lient à des récepteurs qui activent les voies de signalisation intracellulaire et remodèlent le cône de croissance. Le rôle du trafic membranaire dans le guidage axonal est encore largement inconnu. Le trafic membranaire nécessite les protéines SNARE pour la fusion membranaire. La SNARE vésiculaire Synaptobrévine2 (Syb2) est connue pour son rôle dans la libération des neurotransmetteurs dans les neurones matures tandis que TI-VAMP est principalement connue pour son rôle dans la croissance axonale. Leurs rôles potentiels dans le guidage axonal demeurent inconnus. Selon un précédent modèle, l'attraction dépendrait uniquement de l’exocytose Syb2-dépendante tandis que la répulsion nécessiterait exclusivement l’endocytose. Toutefois, mon travail de thèse révèle une vision plus complexe sur les mécanismes de guidage axonal. J'ai ainsi montré que Syb2 est nécessaire pour la répulsion Sema3A-dépendante, mais pas pour l’attraction Sema3C-dépendante dans des neurones en culture et dans le cerveau murin. Syb2 interagit aussi avec Neuropiline1 et PlexinA1, les deux éléments du récepteur à la Sema3A, via son domaine juxta-transmembranaire. Nous concluons que la signalisation et la répulsion axonale Sema3A-dépendante nécessitent le trafic vésiculaire Syb2-dépendante. Nous proposons donc un modèle dans lequel la répulsion induite par la Sema3A requiert une endocytose locale accrue et une diminution de l'exocytose. La Sema3A est également impliquée dans le guidage de cellules non neuronales. Certaines de nos observations ont été obtenues dans des cellules non neuronales, suggérant que nos conclusions peuvent s'appliquer généralement à la signalisation de la Sema3A.

Mots-clefs: trafic membranaire, guidage axonal, SNARE, Sémaphorines, Synaptobrévine 2, TI-VAMP

Membres du jury:

Pr. Claire LEGAY: Présidente de jury
Dr. Valérie CASTELLANI: Rapportrice
Dr. Bruno GOUD: Rapporteur
Dr. Patricia GASPAR: Examinatrice
Dr Matthijs VERHAGE: Examinateur
Dr. Thierry GALLI: Directeur de thèse